胰腺癌新靶点——PPP1R1B

文丨白露 胰腺癌是最致命的癌症之一,被称为“癌症之王”,患者五年生存率不到10%。然而,根据美国癌症协会的数据,如果肿瘤被控制在胰腺内,五年生存率将提高到近40%。

文丨白露

胰腺癌是最致命的癌症之一,被称为“癌症之王”,患者五年生存率不到10%。然而,根据美国癌症协会的数据,如果肿瘤被控制在胰腺内,五年生存率将提高到近40%。

近期,Sanford Burnham Prebys医学发现研究所的科学家们发现了一种新药物靶点——名为蛋白磷酸酶1调节因子亚基1B(PPP1R1B)的蛋白质。在小鼠体内抑制该蛋白可以阻止胰腺癌的致命性转移。这项研究成果于8月5日发表在 Gastroenterology 杂志上,是开发胰腺癌潜在新疗法的第一步。

胰腺癌新靶点——PPP1R1B

图片来源:Gastroenterology

论文通讯作者Anindya Bagchi博士说:“PPP1R1B对胰腺癌研究人员来说是全新的,该蛋白能驱动肿瘤转移,是这类癌症如此致命的主要原因。这项研究提供了概念验证数据,有了这些数据,我们就可以开始药物筛选,找出PPP1R1B的抑制剂。如果成功,这将可能帮助更多患者从胰腺癌中幸存下来。”

令人惊讶的发现

胰腺癌的特点是大量的结缔组织增生和严重的血供不足,这导致了极端的肿瘤内缺氧微环境。科学家们一直想知道胰腺癌是如何在如此恶劣的环境中“茁壮成长”的,在这项研究中,他们着手了解胰腺癌对缺氧的反应。针对缺氧应激,肿瘤细胞通过稳定和激活缺氧诱导因子家族引发许多适应性反应,其中缺氧诱导因子1α(HIF1A)可促进细胞在低氧条件下的存活。

HIF1A的高表达通常与包括乳腺癌和结直肠癌在内的多种类型癌症患者的高死亡率有关,科学家们推测HIF1A的增加可以刺激肿瘤的生长。抑制HIF1A的药物正被开发用于治疗许多缺氧性癌症,但直到现在,这种蛋白在胰腺癌中的作用还不清楚,给临床试验评估这些有潜力的药物带来了障碍。

于是,科学家们首先构建了不能产生HIF1A的胰腺癌小鼠模型(EKPC),他们希望这样能使小鼠摆脱癌症。而令他们惊讶的是,这些小鼠的肿瘤侵袭性变强了,更容易侵犯邻近器官和转移,小鼠的生存期也更短(下图)。

胰腺癌新靶点——PPP1R1B

PanIN=胰腺上皮内瘤样病变;PDAC=胰腺导管腺癌(图片来源:Gastroenterology)

Bagchi说:“我们最初的假设是,如果去除所谓的肿瘤生存驱动因子——HIF1A,肿瘤的生长应该减缓,实验动物的生存率应有所提高。然而,事实上结果完全相反。当看到这一现象时,我们知道可能遇到了非常有趣的事情,我们需要弄清楚为什么会出现这种现象。”

新的药物靶点揭晓

深入研究后,科学家们发现这些小鼠体内一种叫做PPP1R1B的蛋白质含量增加了。PPP1R1B通过其结合和抑制蛋白磷酸酶1活性的能力调节各种激酶的下游信号,而这又控制了数百种磷酸化蛋白质的活性。据报道,在包括乳腺癌、结肠癌、食道癌、肺癌和前列腺癌在内的多种癌症中,PPP1R1B转录水平的升高与一些癌症的晚期疾病和预后不良有关。然而,其在胰腺癌和肿瘤转移中的作用仍不清楚。

接下来的实验发现,当敲除编码PPP1R1B的基因时,小鼠的转移瘤显著减少,这提示抑制该蛋白质的药物可以阻止胰腺癌的扩散。

胰腺癌新靶点——PPP1R1B

图片来源:Gastroenterology

此外, HIF1A和PPP1R1B之间存在显著的负相关,在所有已知的高转移性人胰腺癌细胞(AsPC-1、PATU8988S、SUIT-2和Capan-1)中,PPP1R1B升高和HIF1A降低是一个显著的特征(下图I–K)。

胰腺癌新靶点——PPP1R1B

图片来源:Gastroenterology

进一步研究揭示了PPP1R1B促进胰腺癌转移的通路:HIF1A的缺失使得PPP1R1B表达增加,导致Mdm2 Ser166的磷酸化增加,促进p53的降解,从而促进胰腺癌的侵袭和转移。

胰腺癌新靶点——PPP1R1B

图片来源:Gastroenterology

论文第一作者Ashutosh Tiwari博士说:“转移性胰腺癌患者的肿瘤样本中PPP1R1B水平升高的数据进一步证明了这种蛋白质具有治疗潜力。此外,在结肠癌、肺癌和前列腺癌等癌症中也发现了高水平的PPP1R1B,因此相关抑制剂的益处可能不仅限于胰腺癌。”

下一步,科学家们计划开始药物筛选,以找出抑制PPP1R1B的化合物。

胰腺癌作用网络(Pancreatic Cancer Action Network, PanCAN)首席科学官Lynn Matrisian博士表示:“胰腺癌治疗的成功之路始于对肿瘤生长和侵袭相关驱动因素强有力的科学理解。这项研究发现了一个有希望的药物靶点,经过进一步的研究,有一天可能会产生一种新疗法,以帮助更多患者对抗‘癌症之王’。”

参考资料:

1. Ashutosh Tiwari et al. Loss of HIF1A From Pancreatic Cancer Cells Increases Expression of PPP1R1B and Degradation of p53 to Promote Invasion and Metastasis. Gastroenterology (2020) https://medicalxpress.com/news/2020-08-scientists-drug-pancreatic-cancer.html

2. Scientists discover novel drug target for pancreatic cancer (来源:Medical press)https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(20)35009-5/pdf#

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